Subito dopo la scoperta della particolare distribuzione nel mondo delle diverse microcitemie è apparsa evidente una suggestiva coincidenza delle zone microcitemiche con le antiche aree geografiche di endemia malarica. Anche in Italia un'esatta corrispondenza è chiaramente riconoscibile nella distribuzione geografica dei focolai talassemici (Delta Padano, Sardegna, Sicilia, Calabria, Basilicata, Puglia).

Sulla base di questo rilievo si è ipotizzato che per la talassemia come per altri due difetti genetici (la falcemia e la carenza di attività dell'enzima G6PD) una maggiore resistenza verso la malaria perniciosa e quindi una maggiore sopravvivenza dell'eterozigote talassemico in confronto all'omozigote normale, sia stato in passato il fattore selettivo positivo che ha consentito la comparsa e poi la permanenza nei secoli di densi focolai di talassemia, nonostante le perdite di geni talassemici che avvengono ad ogni generazione a causa della mancata riproduzione degli omozigoti talassemici. Il meccanismo patogenetico di questa maggiore resistenza alla malaria non è stato però ancora identificato.